疫苗佐劑的種類
更新時(shí)間：2022-06-24 點(diǎn)擊次數(shù)：3974次
疫苗佐劑的概念 佐劑(Adjuvant)又稱免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強(qiáng)劑(Immunepotentiator)，起源于拉丁文“Adjuvare”，是輔助或者增強(qiáng)的意思。佐劑是疫苗的一種添加劑，當(dāng)它先于抗原或與抗原混合注入機(jī)體后，能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或者改變免疫反應(yīng)的類型，屬于非特異性的免疫增強(qiáng)劑，而其本身無(wú)抗原性。理想的佐劑不僅能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而且能使機(jī)體獲得最佳的保護(hù)性免疫。
疫苗佐劑的種類：
目前，國(guó)際上對(duì)于佐劑的分類尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)化學(xué)成分的不同可以分為鋁鹽佐劑、蛋白類佐劑、核酸類佐劑、含脂類佐劑和混合佐劑等幾類。
1.鋁鹽佐劑
鋁鹽應(yīng)用于臨床已經(jīng)有80多年的歷史，它是個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可以用于人的經(jīng)典佐劑。許多疫苗的成分中含有鋁鹽，如百白破疫苗和流感嗜血桿菌疫苗。根據(jù)制備過(guò)程的不同，以鋁鹽為佐劑的疫苗可以分為兩種:鋁吸附疫苗與鋁沉淀疫苗。鋁吸附疫苗是將抗原加入氫氧化鋁或磷酸鋁溶液;而鋁沉淀疫苗是把鋁劑懸浮液加入抗原溶液中。氫氧化鋁或者磷酸鋁是人們經(jīng)常使用的鋁佐劑。研究發(fā)現(xiàn)，鋁佐劑疫苗能夠減少抗原的使用量，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持久性。鋁鹽的作用機(jī)制至今尚不十分明確，普遍認(rèn)為抗原吸附鋁鹽顆粒形成凝膠狀態(tài)，注射入動(dòng)物體內(nèi)后形成抗原貯存庫(kù)，這些不溶性顆粒能吸附抗原物質(zhì)，增加了抗原表面積。另外，佐劑能在注射部位形成富含巨噬細(xì)胞的肉芽腫，延緩抗原的吸收，進(jìn)而延長(zhǎng)抗原的刺激時(shí)間，將在正常條件下存在數(shù)日的抗原留存數(shù)周之久，且注射部位攝取抗原的能力得到增強(qiáng)。研究表明，氫氧化鋁作為佐劑還能激活Th2細(xì)胞分泌IL－4，誘導(dǎo)CD83、CD86和MHC－II類分子的表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生Th2型體液免疫應(yīng)答。鋁鹽作為疫苗佐劑有很多優(yōu)點(diǎn)，但是也存在不足。它雖然可以有效地誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，但是對(duì)細(xì)胞免疫不起作用，不能誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。
2.蛋白類佐劑
此類佐劑多屬于小分子多肽或糖蛋白，由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類生物活性物質(zhì)，一般為細(xì)胞因子類，對(duì)Th細(xì)胞的分化起重要作用，還能增強(qiáng)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的功能，對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答起到廣泛上調(diào)的作用。蛋白類佐劑與抗原共同使用增強(qiáng)了疫苗的免疫效力，也可將其組裝成質(zhì)粒后與抗原一起混合注射。IL－12由單核細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物活性，能夠顯著減少細(xì)菌的入侵?jǐn)?shù)量，提高黏膜和免疫系統(tǒng)中IgG2a、IgA的表達(dá)水平，是一種有著較為廣闊應(yīng)用前景的細(xì)胞因子佐劑。它誘導(dǎo)了Th1型免疫應(yīng)答，腫瘤、AIDS的治療正處于臨床試驗(yàn)階段。
3.核酸類佐劑
在人們研究疫苗的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)一些核酸類物質(zhì)也具備佐劑的特質(zhì)，*代表性的是CPGDNA，其序列中以非甲基化的胞嘧啶脫氧核苷酸和鳥(niǎo)嘌呤脫氧核苷酸為單元的寡聚體，TLR9的激動(dòng)劑，是目前佐劑研究的熱點(diǎn)。它在增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)機(jī)體非特異性免疫應(yīng)答以及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型等方面發(fā)揮著重要的作用。CPG－ODN的特征性序列可激活多種免疫效應(yīng)細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK等免疫活性細(xì)胞，因此CPG－ODN應(yīng)用于較多的實(shí)驗(yàn)研究中。細(xì)菌DNA是CPG－ODN的來(lái)源，其作用包括增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫兩個(gè)方面。其在腫瘤和傳染病等方面得到應(yīng)用的可能性會(huì)較高。目前還沒(méi)有報(bào)道CPG－ODN對(duì)人類產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，但在動(dòng)物模型中已發(fā)現(xiàn)CPG－ODN能誘發(fā)自身免疫性疾病。
4.含脂類佐劑
含脂類佐劑包括脂多糖(LPS)和脂質(zhì)體兩類。LPS為革蘭氏陰性菌外膜脂多糖，類脂A是LPS中起佐劑作用的主要組分。研究人員將LPS作為百日咳疫苗的佐劑共同免疫小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:LPS不僅提高了疫苗的免疫效率，而且減少了Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生。脂質(zhì)體類似于生物膜，一般由磷脂和膽固醇形成的雙分子層包被抗原形成的超微球狀制劑，既能夠運(yùn)輸抗原，又可作為疫苗的佐劑。脂質(zhì)體佐劑沒(méi)有毒性且能降低抗原的毒性，在宿主體內(nèi)可以自行降解。研究表明，脂質(zhì)體能夠增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答，另外脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)有利于將抗原遞呈給抗原處理細(xì)胞。研究還表明，脂質(zhì)體與弗氏試劑或氫氧化鋁聯(lián)合使用有事半功倍的效果。但是它也有不足之處，如穩(wěn)定性差、易氧化、生產(chǎn)成本高等。因此，目前對(duì)于脂質(zhì)體應(yīng)用的研究暫停留在醫(yī)學(xué)研究方面。
5.混合佐劑
MF59是一種水包油乳劑，它是將吐溫80、山梨糖醇三油酸酯和角鯊烯混合后于高壓條件下進(jìn)行微流化形成的均一的小滴狀乳液。這種混合佐劑在注射部位能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生局部的免疫刺激環(huán)境，增加趨化因子、細(xì)胞因子含量，聚集肌肉中MHC+細(xì)胞。此外，MF59還能夠增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞攝取抗原的能力。由于MF59能夠增強(qiáng)免疫力低下的人群中流感的免疫原性，因此20世紀(jì)90年代認(rèn)證其作為流感疫苗的佐劑。大量數(shù)據(jù)顯示，MF59用于流感疫苗是較為安全的。
6.聚集體結(jié)構(gòu)佐劑
研究者對(duì)3種新型分子聚集體配方佐劑[蕃茄苷(RAM1)、糖基酰胺脂(RAM2)和第5代樹(shù)狀聚合物(RAM3)]的免疫增強(qiáng)作用進(jìn)行了比較,并評(píng)估了這些佐劑與可溶性蛋白抗原一起應(yīng)用時(shí)增強(qiáng)Th1或Th2應(yīng)答的能力。該項(xiàng)研究以卵清蛋白(OVA)為抗原,上述3種新型聚集體為佐劑,并用結(jié)核菌素、Al(OH)3和弗氏不*佐劑作對(duì)照。結(jié)果3種佐劑中RAM1優(yōu)于其他佐劑,其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子以Th1型為主,且在接種后期能誘導(dǎo)Th2型應(yīng)答。
