脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前前沿的藥物遞送平臺(tái)之一，其核心組分包括膽固醇、輔助磷脂、聚乙二醇化脂質(zhì)以及陽(yáng)離子脂質(zhì)。根據(jù)不同應(yīng)用場(chǎng)景，如有效載荷類型或給藥途徑的差異，科研人員可以靈活選擇適配的輔助脂質(zhì)，以應(yīng)對(duì)遞送過(guò)程中的特定挑戰(zhàn)。

膽固醇在脂質(zhì)膜中的作用并非一成不變，而是高度依賴于其所處的脂質(zhì)環(huán)境。從磷脂的相變行為來(lái)看，當(dāng)膽固醇與相變溫度（Tm）較低的磷脂結(jié)合時(shí)，它能夠降低膜的流動(dòng)性，同時(shí)增加雙分子層的厚度；而當(dāng)膽固醇與高Tm脂質(zhì)搭配時(shí)，則會(huì)提升膜的流動(dòng)性，并使雙分子層變薄。這種雙向調(diào)節(jié)作用，使膽固醇能將脂質(zhì)膜引導(dǎo)至一種“液態(tài)有序"的中間態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)膜的精細(xì)調(diào)控。此外，溫度也影響著膽固醇的功能：當(dāng)環(huán)境溫度高于相變點(diǎn)時(shí)，膽固醇減弱脂肪酸鏈的運(yùn)動(dòng)；低于相變點(diǎn)時(shí)，則增強(qiáng)其流動(dòng)性，從而在不同溫度條件下維持膜的穩(wěn)定性。

在脂質(zhì)體制劑的發(fā)展過(guò)程中，膽固醇的重要性早已被驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)：一方面，膽固醇可以在體內(nèi)循環(huán)中逐漸富集到脂質(zhì)體中；另一方面，它能顯著降低脂質(zhì)體表面與血漿蛋白的結(jié)合，從而延長(zhǎng)制劑的循環(huán)半衰期。因此，在負(fù)載核酸的LNP中摻入適量膽固醇，不僅有助于維持膜結(jié)構(gòu)完整性，還能有效防止藥物泄漏，保障顆粒的物理穩(wěn)定性。

有研究指出，當(dāng)膽固醇的摩爾比例達(dá)到40%以上（且不含磷脂）時(shí)，可實(shí)現(xiàn)高效的siRNA包封，達(dá)到幾乎完整封裝的效果。不過(guò)，隨著可離子化脂質(zhì)設(shè)計(jì)的不斷優(yōu)化，藥物的效力提升、毒性降低，輔助脂質(zhì)的整體比例也呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。值得注意的是，在pH 7.4條件下，LNP中無(wú)法保留過(guò)高摩爾比例的膽固醇，因其在疏水核心中的溶解能力有限，過(guò)量的膽固醇可能形成微晶體，與去質(zhì)子化的可離子化脂質(zhì)共存。這種結(jié)構(gòu)變化可能影響LNP的表面特性和顆粒穩(wěn)定性，進(jìn)而影響其體內(nèi)外行為。

綜上所述，膽固醇在LNP中不僅是結(jié)構(gòu)組分，更在調(diào)控膜流動(dòng)性、維持顆粒穩(wěn)定、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。合理調(diào)控其比例與分布，對(duì)優(yōu)化LNP制劑性能具有重要意義。